CE cihazı, bilinen geçiş verileri ve S / N oranı ile standart bir yöntemle doğrulanmalıdır.50,51 Referans 20’de açıklanan test yönteminin, cihaz doğrulaması için de çok yararlı olduğu kanıtlanmıştır. Farklı aletler arasında yöntem aktarımı (Bölüm III) için yıkama sürelerinin ve koşullarının (örneğin, basınç) ayarlanması gerektiğini unutmayın. Çeşitli CE cihazlarının performans parametreleri için tipik değerler referans 20’de listelenmiştir.
Dalgaboyu doğruluğu, kılcal damarın iyi bilinen spektral özelliklere sahip standart bir çözelti (örneğin, p-hidroksiasetofenon) ile doldurulmasıyla kontrol edilebilir. Gerilim uygulanmaz. Dalgaboyu daha sonra değiştirildiğinde, standart çözümün bir spektrumu elde edilir. Ölçülen değerler spesifikasyon dışındaysa, sorun giderme gerekebilir.
Tam cihaz doğrulaması düzenli olarak tekrarlanmalıdır: rutin ölçüm her gün başarıyla gerçekleştirilmiş olsa bile, en az altı ay rutin olarak. Daha sonra değerli numuneler analiz edilecekse, lamba belirtilen ömrünü aşarsa veya doğrulanmış yöntemler kullanılmasına rağmen olağandışı performans verileri elde edilirse, planlanmamış doğrulama önerilir.
Buna ek olarak, her gün ve bir sistem yeniden başlatıldığında hızlı bir sistem uygunluğu kontrolü yapılmalıdır. Sisteme uygunluk testi özellikle çözünürlük ve hassasiyete (tek / konsantrasyon) veya DL’ye vurgu yapar. Zamandan tasarruf etmek için, sistem uygunluk testi, geçiş süresinin ve PA’nın tekrarlanabilirliği ve ilgili pik çiftlerinin çözünürlüğü ile sınırlandırılmalıdır.
SST, tüm düzenlenmiş testlerin öncesinde ve boyunca gerçekleştirilmelidir. Elektroforetik çalışmanın başlangıcında SST uygulamak ve sistemin deney sırasında düzgün çalışacağını varsaymak artık yeterli değildir. Dahası, sistem uygunluğunu kontrol etmek için tek bileşenli bir kalibrasyon çözümü, sistemin ayırma kapasitesi gösterilmediğinden yeterli değildir.
İstatistiksel analizin kullanımı [örn., Plackett ve Burman veya yöntem optimizasyonu veya onaylama sırasında toplanan verilere ilişkin diğer kesirli faktöriyel tasarımlar], SST’yi yöntem doğrulama adımlarından biri olarak gören ICH’nin kılavuzluğuyla uyumludur. Bir cihaz satıldığında, en azından sistem uygunluk protokolüne göre bir doğrulama testi sertifikası sağlanmalıdır.
Transfer fiyatlandırması yöntemleri
Ortalama emsal yöntemi
Maliyet artı yöntemi
Transfer FİYATLANDIRMASI
Ortalama Emsal Yöntemi nedir
Emsal fiyatlandırma yöntemi nedir
OECD emsallere uygunluk ilkesi
OECD emsallere uygunluk ilkesi yöntemleri
YÖNTEM TRANSFERİ
Metotlar, şirketler arası çapraz doğrulama tatbikatlarında bir kiral ayırma için, 32 bir formülasyondaki 53 ana bileşenin analizi ve ilaç stokiyometrisi için çeşitli laboratuvarlara başarıyla aktarılmıştır.1,54 Yeniden validasyon, ürün bileşimindeki veya analitik prosedürdeki değişiklikler. CE’de yöntem transferi büyük bir zorluk olmasa da, özellikle bir yöntem başka bir üreticinin cihazına aktarılırsa, bazı yönlerin dikkate alınması gerekir.
Bir yöntem aynı türden başka bir alete aktarıldığında, tekrarlanabilirlik kontrolü yeterlidir. Tekrarlanabilirlik elde edilmezse, genellikle enstrüman nedendir. Farklı CE cihazlarının farklı termostat sistemleri vardır, farklı dedektörlere sahiptir, farklı uzunluklarda kapiler kullanır, enjeksiyon noktasından farklı mesafelerde algılama pencerelerine ve farklı enjektörlere sahiptir. Bu nedenle, bir yöntem transferinden sonra ek testler gerekebilir.
CE yöntemi transferi için sıcaklık en önemli parametredir. Tekrarlanabilir bir yöntem, bir alet için bir sıcaklık ayarı ile tanımlanır. Bununla birlikte, başka bir alet için aynı sıcaklık ayarlanmışsa, bu, kapiler içinde aynı sıcaklığın elde edildiği anlamına gelmez. Kapilerin tamamının termostatlı olması mümkün değildir. Bir parça, örneğin tampona batan parça ve detektör hücresindeki parça gibi, sabitlenmemiş olarak kalmalıdır. Termostatsız parçanın oranı farklı aletler için farklılık gösterir.
Dahası, belirtilen sıcaklık, kılcalın belirli bir bölümünün sıcaklığına bile karşılık gelmez. Sıcaklık hiçbir zaman kılcalın içinde ölçülür, en iyi ihtimalle dışarıdan ölçülür. Çoğu durumda, sıcaklık sensörü ile kapiler arasında bile önemli bir mesafe vardır. Dahası, sensör bile gerçek bir sıcaklık vermez ancak kalibre edilmesi gerekir, bu da farklı şekillerde yapılabilir.
Bu nedenle, ayarlanan sıcaklığı bir cihazdan diğerine karşılaştırmak çok zordur. Bir yöntemin başka türden bir alete aktarılması amaçlanıyorsa, tek çözüm, sıcaklık değişikliklerine karşı dayanıklı bir yöntem geliştirmektir.
Termal etkiler aynı zamanda temel bozukluklara ve sistem tepe noktalarına da neden olabilir. Bunlar cihazdan cihaza farklı olabilir.
Her alet türü farklı basınç ayarları kullanır, bu nedenle enjeksiyon süreleri doğrudan aktarılamaz. Bu nedenle, aletten bağımsız olarak kabul edilebilecek yöntemde bir enjeksiyon hacmi veya basınç farkı ve enjeksiyon süresi ürününün belirtilmesi tercih edilir.
Neyse ki, detektör performansı piyasada bulunan aletler için aynı sıradadır. Safsızlıkları araştıran yöntemler için DL’nin yeniden doğrulanması önerilir. Tekrarlanabilirlik testi sırasında farklı bir S / N oranıyla kesinlik verilerinde önemli bir değişiklik bulunacaktır.
CE yöntemlerini başarıyla aktarmak için, tampon reçetelerinin ve tanımlanmış durulama prosedürlerinin kullanılması şiddetle tavsiye edilir.
Literatürden bir yöntem aktarılamıyorsa, bunun nedeni genellikle EOF hızındaki bir farklılıktır. Bu parametreyi etkilemek için yöntem ayarlanmaya çalışılabilir.
Araçlardan biri düzgün çalışmadığı için yöntem transferinde zorlukların sıklıkla gözlemlendiğini unutmayın. Bu nedenle, transferden önce ilgili tüm araçların kalifikasyonu önerilir.
Doğrusallığın yeniden doğrulanması gerekli olmamalıdır. Kalibrasyon için PA’lar kullanıldığında doğrusallıktan sapmalar nadirdir. Meydana gelirlerse, kesinlikle yönteme bağlıdırlar (örneğin, aşırı yük etkileri).
ÖZET
Bu bölüm, farklı doğrulama gereksinimlerine ve bunları araştırmak için yöntemlere ışık tutmaktadır. CE’de doğruluk, kesinlik, özgüllük, DL, QL, doğrusallık ve aralık gibi tipik doğrulama özelliklerinin değerlendirilmesi ayrıntılı olarak tartışılmıştır.
CE’de doğrulama, HPLC gibi diğer ayırma tekniklerindeki doğrulamaya benzer, ancak CE’de kapiler yüzey özellikleri ve yani EOF özellikle ele alınmalıdır. Ayrıca, doğrulama ve yöntem transferi sırasında aletin performansı dikkatlice değerlendirilmelidir. Burada lambanın ve termostat sisteminin durumu özellikle önemlidir.
İlaçların kalitesinden sorumlu olan USP, EP ve JP gibi uluslararası farmakopeler, monograflarının sürekli revizyon sürecindedir. Bir ilacın üretiminin değişmiş olabileceği ve farklı bir safsızlık profilinin beklenmesi gerektiği gerçeğine rağmen, yeni analitik yöntemlerin gelişimi farmakopelerde yansıtılmaktadır.
Başlangıçta tanımlama ve saflık değerlendirme amacıyla renk reaksiyonları gerçekleştirildi. Günümüzde farmakopeler kromatografik yöntemlerden yararlanmakta ve daha az hassas olan ince tabaka kromatografisi (TLC) yöntemlerini yüksek performanslı sıvı kromatografi (HPLC) testleri ile değiştirmeye çalışmaktadır.
Bununla birlikte, kapiler elektroforez (CE) yöntemleri, genellikle bir ilacın safsızlık değerlendirmesi için HPLC’den daha uygun olsalar bile nadiren kullanılır. Özellikle peptitler ve proteinler söz konusu olduğunda, CE şu anda Avrupa ve Amerika Birleşik Devletleri farmakopelerinde uygulanmaktadır. Yeni uygulamalar için bu yöntemler ve bakış açıları bu bölümde verilmektedir.
